NAZAL POLİPOZİS ve ALLERJİ
Giriş
Nazal polipozis burun ve paranazal sinüslerin müköz membranlarının kronik, inflamatuar bir hastalığıdır. 3000 yıldan fazla bilinmektedir ve burunda kitlenin en sık nedenidir. Pedinküllü, düzgün, jelatinöz yuvarlak ya da üzüm şeklinde kitleler olup inflame mukozanın burun içine prolapsıdır. Erkeklerde kadınlardan iki kat fazla görülür. Kronik sinüzit popülasyonunda atopik olmayan grupta %5, atopik nüfusta %1 oranında nazal polip tespit edilmiştir(1).
Polipli hastaların %30 kadarı çevresel allerjenlere duyarlıdır.Son yıllarda tanı ve tedavi yöntemlerinin ilerlemesi ile beraber nazal poliplere olan ilgi artmıştır. Yıllarca en önemli etyolojik nedenin allerji olduğu düşünülmüş, stromanın eozinofilik infiltrasyonu buna kanıt olarak gösterilmiştir(2).
Etyolojide allerji üzerinde durulmuş olmasının diğer nedenleri nazal polipoziste burun akıntısı, kaşıntısı, yükselmiş histamin ile IgE, ve degranüle mast hücrelerinin sık görülmesidir. Halen nazal poliplerin küçük bir kısmının allerjiden kaynaklandığı bilinmektedir. Özellikle ev tozu akarları ve küf mantarı, allerjik nazal polipli hastalarda önde gelen etyolojik nedenlerdir. Son yıllarda besin allerjisinin nazal polip oluşumundaki etkileri yoğun olarak araştırılmaktadır.
Patogenez
Günümüzde nazal poliplerin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Ancak tüm teoriler mukoza ödemi üzerine kurulmuştur. Ostiomeatal bölgeyi daraltan anatomik varyasyonlar polip oluşumuna zemin hazırlar. Allerji, ödem ve enflamasyon yapan diğer faktörler gibi bu bölgeyi daha da daraltarak veya tıkayarak sıvı stazına ve endotelyal birleşim yerlerinden sıvı kaçağına neden olur. Bu alanlarda meydana gelen epitelyal defektler çevre epitelle tekrar sarılarak epitelize olur. Bu epitelizasyon, ödemli ve yerçekimi etkisiyle sarkmış dokunun çevresinden dolaşarak gerçekleşir ve polip dokusu oluşur.
Mukozanın enflamasyonuna artmış inflamatuar mediatör varlığı eşlik eder. Mukozal allerjide T hücre üretimi ve aktivitesiyle, sitokin üretiminde bozukluklar mevcuttur(2). Kronik enfeksiyon, aspirin intoleransı, epitelyal parçalanmalar, epitel hücre defektleri- gen delesyonları (cystic fibrosis transmembrane regulator =CFTR geni), inhalan veya besin allerjileri gibi çeşitli hipotezler öne sürülmüştür(3).
Hikaye
Polibi olan hastalarda en sık görülen semptom burun tıkanıklığıdır. Ancak hastalar burun tıkanıklığına yol açan nedenin genellikle farkında değildir. Mevsimsel ve günlük değişikliği fark etmezler. Semptomlar yavaş geliştiğinden başlama zamanının hatırlanması zordur. İnhaler allerjisi olanların tipik şikayetleri rinore, pruritis, hapşırma ve nazal konjesyondur. Eğer astım varsa wheezing de bu gruba eklenir. Anemnezde tat ve koku almada bozukluk olduğu, son zamanlarda horlama geliştiği yönünde şikayetlerle sık karşılaşılır. Ekzersiz sırasında hafif dispne, yüzde dolgunluk görülebilir. Ailede allerji öyküsü belirsizdir. Anne-babanın her ikisinde allerji olması % 50 olasılıkla çocukta da allerji gelişeceğini, birinde olması % 25 ihtimalle allerjik yapının oluşabileceğini düşündürür. Aile anemnezinin negatif olması kişiyi allerjiden uzaklaştırmaz. Hekim allerjiyi değerlendirirken hem inhaler hem de gıda allerjenlerini dikkate almalıdır. Yaklaşımda allerji öyküsü araştırılmalı, şüpheli durumlarda cilt testleri yapılmalıdır. Nazal poliplerin allerjik ve allerjisi olmayan hastalarda tedavisi farksızdır.
Fizik Muayene
Nazal polipli hasta solunumunu ağızdan yapar. Büyüklüklerine göre havayolunu kısmen veya tamamen kapatabilirler. Hafif infraorbital ödem vardır. Polipler genellikle bilateraldir. Orta meadan alt konkalara doğru uzanırlar. Nazal mukoza soluktur. Topikal vazokonstriktör tatbikiyle poliplerin boyutunda değişiklik olmaz, konkalar hafif küçülür. Burunda bol seröz, bazen yapışkan drenaj vardır. Nazofarinksin ayna ile muayenesinde koanaların üst kısımlarında polip görülebilir. Antrokoanal polipler çoğunlukla tek taraflı olup allerjik problemlerle birlikte olabilir(4).
Polip ve allerjisi olan hastalarda allerjik shiner, Dennie çizgileri ve allerjik selam görülebilir.
Histoloji
Respiratuvar epitelle örtülü sağlam yüzey mukozası mevcuttur. Epitel içinde goblet hücre sayısı artmıştır. Bazal membran kalınlaşmış ve eozinofilik özelliktedir. Polip histolojisi tipik olarak kronik-eozinofilik inflamasyon gösterir. Stroma ödemlidir. İnfiltrasyonu oluşturan hücreler eozinofilleri, lenfositleri, plazma hücrelerini ve mast hücrelerini içermektedir. Bu inflamatuar değişiklikler astmada görülen inflame bronşial mukoza ile ileri derecede benzerlik gösterir. Normal mukozanın aksine poliplerde ve saplarında sensöryal, vazomotor ve sekretuar innervasyon olmadığı saptanmıştır. Allerjik olan ve olmayan hastaların poliplerinin histolojik yapısı tamamen aynı olup birbirlerinden ayırdedilemezler(5).
Allerjik ve nonallerjik poliplerde mast hücre ve eozinofil sayısı açısından da fark olmadığı ancak hücreler tarafından yapılan sitokin ekspresyonunda fark olabileceği bildirilmiştir(6).
İnvitro çalışmalar bir allerjene karşı IgE varlığında veya allerjene maruz kalındığında nonallerjik poliplerin yanıt oluşturabileceğini göstermektedir.
Nazal poliplerin ve normal kontrol konka dokusunun histokimyasal ve immünohistokimyasal olarak hücresel içeriği incelendiğinde ana farkın eozinofil dokusunun polipte 8-10 kat yoğun olmasıdır(7).
Poliplerde eozinofillerin %70 oranında aktive olduğu saptanmıştır. Kistik fibrozisli hastaların poliplerinde ise eozinofilik infiltrasyon yoktur ve
Radyoloji
Allerjik hastaların radyolojik incelenmelerinde nazal poliplerin patognomanik bulgusu yoktur. Düz filmlerde bilateral antral mukozal kalınlaşma, etmoid bölgede opasite, polibi düşündüren intranazal kitleler saptanır. Düz filmler ve bilgisayarlı tomografi (BT) hafif veya ilerlemiş patolojileri gösterebilir. Koronal planda 2-3mm kesitlerle kontrastsız BT tercih edilmesi gereken radyolojik incelemedir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’nin avantajı yoktur. Polip ve mukosel ya da sekresyon farkını ayırdetmek zor olduğu gibi paranazal sinüslerin kemik yapısını da ortaya koyamaz. Intrakranial uzanım olduğu düşünülen vakalarda istenir. Kemik destrüksiyonu da yapabilen, değişik dansiteler gösteren tek taraflı yaygın hastalık, allerjik fungal sinüzit olabilir. Kemik destrüksiyonu bası nekrozuna ya da eozinofillerden salgılanan mediatörlerin destrüktif etkisine bağlı olabilir (8).
Görüntü tümörle karışabilir. Laboratuvar Polibi olan ancak klinik olarak allerjisi olmayan hastalara allerji testlerinin yapılması konusu tartışmalıdır. Hasta, çevre allerjenlerine karşı duyarlı olduğunu ifade ediyorsa veya aile hikayesi mevcutsa allerjik testlerin uygulanması gerekir. Çocuk nazal poliplerinde kistik fibrozis şüphesi nedeniyle ter testi ve hematolojik genetik testler yapılmalıdır.
Polipli hastalar, polibi olmayan ancak toza allerjili bireylerle kıyaslandığında interlökin (IL)-8 düzeyleri daha yüksek saptanmıştır. İnvitro çalışmalarda IL-8’in histamin salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir(9,10).
Yine aynı iki hasta grubu kıyaslandığında soluble IL-1 reseptör miktarları polipli hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Soluble IL-1 reseptörlerinin muhtemelen IL-1 etkilerinin inhibisyonu yoluyla geç allerjik yanıtı ortadan kaldırdığı düşünülmektedir. Toza karşı allerjik olmayan bireylerden elde edilen nazal polipler invitro ortamda toza spesifik IgE ile pasif olarak sensitize edildiklerinde histamin salınımında bu toza karşı allerjik olduğu bilinen bireylere göre fark saptanmamıştır. Bu durum bir polipte eğer allerjen spesifik IgE varsa hastanın bu allerjen ile karşılaşması mast hücre degranülasyonuna ve semptomlarda kötüleşmeye neden olabileceğini göstermektedir.
Nazal polipozisi olan hastaların konka mukozasında belirgin anormallikler mevcut olmayabilir. Bununla birlikte polipozisi olan hastalarda polibin kendi epitel tabakasında olduğu gibi konka epitelinde de artmış mast hücre sayıları tespit edilmiştir. Ancak allerjik ve nonallerjik hastaların poliplerinde ve nazal mukozalarında mast hücre sayısı açısından fark görülmemiştir. Cilt testleri de nazal polip veya nazal mukozada mevcut olan mast hücre sayısı hakkında bilgi vermez.
Nazal smearde eozinifili belirgindir. Allerjik rinitli hasta nazal steroidlerle tedavi edilmişse nazal sekresyonlarda eozinofil sayısı azalabilir, fakat allerjik olmayan hastalarda da hipereozinofili tespit edilmiştir(2).
Nazal polipozis, inhalan allerjiye eşlik ettiği durumlarda spesifik IgE artar. Polip stromasından elde edilen mast hücreleri anti IgE ile karşılaştırıldıklarında histamin salgısı açısından polibin atopik olan ya da olmayan bireylerden geliyor olması açısından fark yoktur. Bununla birlikte polibin epitel tabakasından izole edilen mast hücreleri, allerjik olan ya da olmayan hasta gruplarında yanıt oluşturmaz. Bu durum epitel tabakasında, hastanın atopik statüsünden bağımsız olarak belli bir dereceye kadar kronik mast hücre stimülasyonu ve desensitizasyonu olduğunu düşündürmektedir(7).
IgE varlığı; cilt testleri, Radioallergosorbent test (RAST) veya florometrik ve kalorimetrik testler ile belirlenebilir. Cilt testlerinin sensitif, in vitro metodların daha spesifik olduğu söylenebilir. Cilt testleri nazal polipozis gelişiminde rol alabilecek olan tüm muhtemel allerjenleri ortaya çıkarmakta yetersiz kalabilir. Bu durum, allerjik rinitle kıyaslandığında nazal polipli hastalarda allerji insidansının daha düşük olmasını açıklayabilir.
Allerjik ve nonallerjik polipli hastalarda polip sıvısından elde edilen total IgE düzeyleri açısından fark bulunmamıştır(11).
Hem allerjik hem de allerjik olmayan polipli hastalarda polip sıvılarında serumdan daha yüksek oranda IgE düzeyleri saptanmıştır. Sorenson (12) ve ark. nazal polibi olan hastaların nazal sekresyonlarında total IgE düzeylerinin arttığını ancak intranazal steroidtedavisi ile azaldığını göstermişlerdir.
Bir çalışmada da nazal poliplerde RAST ile allerjen spesifik IgE ler saptanmış, ancak aynı bireylerde bu durum cilt testleri ve serum RAST ile gözlenmemiştir(13).
Yakın bulgular allerjik konjunktiviti olan hastaların konjunktival sıvılarında da ortaya konmuştur. Bu durum cilt testleri veya RAST ile saptanamayan lokal İL4 oluşumu ve bunun lokal B lenfosit hücrelerini, IgE salgılamaya yöneltmesi şeklinde açıklanabilir. Deneysel nazal allerjen provokasyonları sonucunda nazal mukozada T lenfosit ve mast hücrelerinin, İL4 için mRNA sentezledikleri gösterilmiştir(14).
Bu durum lokal IgE salınımını açıklayabilir. Bütün bu çalışmalardan bugün için lokal allerjik inflamasyona, lokal IgE oluşumu ve lokal allerjik reaksiyonun yol açtığını, cilt testlerinin de inflamasyon bölgesinde IgE bağımlı allerjik olayları gösteremeyebileceği sonucu çıkmaktadır.
Gıda allerjisi ve nazal polip
Nazal poliplerin etyolojisinde gıda allerjisi yeterince değerlendirilmemiş bir konudur. Gıda allerjisi tanımı ABD’deki gibi kabul görürse IgE aracılı etkenler ile sınırlandırılması gerekir. Gıda allerjisinin sadece küçük bir kısmı IgE bağımlıdır. Eğer Avrupa’daki gıda allerjisi tanımı kabul edilirse (immun sistemin her türlü reaksiyonu) nazal poliplerle gıda allerjisinin ilişkisi belirgin olur.
IgE bağımlı olmayan gıda allerjisini değerlendirmek zordur, basit bir tanı testi yoktur. Asetilsalisilik asit polip oluşumunda iyi bilinen bir fenomendir. Birçok gıda ve taze meyveler belirgin salisilat içerir. Besin allerjisi yapan maddelerin etkisi tam olarak aydınlatılmamıştır. Hastalar allerjilerinin farkında olmadıkları için cilt testleri tanıda önemlidir. Gıda allerjisi, olduğundan daha az tespit edildiğinden belki de salisilat allerjisine gereğinden fazla değer verilmektedir.
Besin allerjisi, hızlı ve gecikmiş reaksiyon olarak iki gruba ayırılabilir. Hızlı reaksiyon, IgE bağımlı anaflaktik tiptir. Besin allerjilerinin % 5’inde görülür. Tip 2, 3, 4 hipersensivite reaksiyonlarıdır ve geri kalan %95’ini kapsar. Bunlar sıklıkla yenilen, muhtemelen günlük yemeğimizin parçalarıdır. Hazır gıdalar dahil tüm yiyecekler olabilir.
Besin allerjisinin, tipik IgE bağımlı inhaler allerjenlere göre nazal poliplerle daha çok
ilişkili olduğu iddia edilmektedir(15). Tedavisi semptomları geriletmiş ve nazal poliplerin büyümesini durdurduğu görülmüştür. Polipektomi sonrası hastalıksız dönem uzamıştır.
Hasta koopere ise ve yeterince motive edilebilirse tedavi yaklaşımında belli bir süre yenilen herşeyin dikkatlice gözden geçirilmesi gerekir. İnsanların belli bir yiyecek düzeni vardır ve bu gözönüne alınırsa allerjik olan yiyecekler belirlenebilir. Bu yiyeceklerin nazal poliplerin gelişiminde etkisinin olup olmadığı kesin olarak anlaşılabilmesi için hastalar yeni diete yeterince uymalıdırlar. Bu durum birkaç haftayı hatta ayı bulabilir. Eğer poliplerde gerileme olacaksa bu süre içinde gözlenebilir. Bu durum uzun sürelidir, fakat nazal poliplerin sık tekrarlaması ve sık cerrahi gerektirmesi gözönüne alınırsa yeterince ısrarlı olmayan hastalarda diet tedavisi etkili olmayabilir. Son çalışmalarda besin allerjisinde geçikmiş allerji reaksiyonunun, mediatörlerin migrasyonu ve salınımında tetikleyici olduğu düşünülmektedir(15).
Ancak nazal polibin en sık nedeninin besin allerjisi olduğunun kesin ispatlanmaya gereksinimi vardır.
Tedavi
Nazal poliplerde multifaktöriyel etyoloji söz konusudur. Bu yüzden tek başına efektif geçerli bir tedavi yoktur. Hastanın tedavi öncesiallerji ve göğüs hastalıkları uzmanına konsülte edilmesi gerekir. Nazal polip medikal tedavisinin amaçları şöyle özetlenebilir (16).
Polipleri ve rinit bulgularını yok etmek,
Burun solunumunu ve koku duyusunu yeniden sağlamak,
Rekürrensleri engellemek. Ayrıca ağrı ve rahatsızlık hissi olmaması, düşük maliyetli, kısa süreli ama uzun etkili tedavinin minumum yan etkiyle gerçekleşmesi istenir.
Topikal nazal steroidler başlangıçta en az 4-6 hafta kullanılmalı, hasta fayda görüyorsa devam edilmelidir. Topikal steroidler vazoaktif mediatörler ile ortaya çıkan yerel inflamatuar cevabı engelleyerek etki gösterirler. Bu süre sonunda bir yanıt alınamamışsa 10 gün kadar sistemik kortikosteroid tedavisi verilebilir. Yine yanıt yoksa BT çekilip cerrahi endikasyon yönünden değerlendirilir. Sistemik tedaviye cevap alınmışsa tekrar topikal spreylerle tedaviye devam edilebilir. Bu tedaviler sürerken hastanın saptanmış, altta yatan bir etyolojik nedeni varsa tedavi edilmelidir. Enfeksiyon mevcutsa antibiyotik başlanmalıdır. Bilinen bir allerjen varsa hasta uzak kalmaya çalışmalıdır. Gereken hastalara desensitizasyon ya da antiallerjik tedavi yapılmadığında tedavinin başarı yüzdesi düşer. İnhalan allerjenlerin tedavisi konusunda uygulanan immünoterapi ile henüz belirgin bir fayda görülememiştir. Fakat bu tür tedaviler etyolojisinde atopi olan hastalarda polip nüksü riskini azaltmak için uygulanabilir. Daha önce de belirtildiği gibi besin allerjisi olanlarda allerjik besinler saptanıp diyet yapılmalıdır. Tedaviye en iyi cevap veren allerjik polip türü besin allerjisi kaynaklı olabilir.
Maloney ve Oliver (17), nazal polipli ve astımlı hastalarda human leukocyte antigen (HLA) A1 ve B1 ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Bu durum immun yanıtta bir anormalliği düşündürmektedir. Birinci ve ikinci derece akrabalarda nazal polibin sık olması bu bulguyu desteklemektedir. Eğer allerjiden kaçınma ve allerji immünoterapisi allerjik rinit ve astımda faydalı ise hastanın allerjik olması durumunda nazal polipoziste de faydalı sonuçlar vermesi beklenir. Bu sorunun cevaplarını ortaya koyabilecek çalışmalar yapmak gerekmektedir.
Cerrahi
Nazal polip cerrahisi siner ile yapılan basit polipektomiden endoskopik cerrahiye kadar geniş bir yelpaze içinde incelenebilir. Hiçbirisi fonksiyonel bir cerrahi değildir. Mümkün olduğunca polipleri temizlemek, marsupyalize etmek ve medikal tedavi desteğiyle nüksleri önlemeye çalışmak gerekir. Etyolojik olarak altta yatan neden ne olursa olsun polipozis semptomatikse ve cerrahi dışı tedavilerden fayda görmemişse cerrahi endikasyon vardır. Acil bir cerrahi olmadığından ameliyat sırasında kanama nedeniyle yeterli görüş sağlanamazsa cerrahi tedavi ertelenmelidir. Cerrahi sırasında polipozis nedeniyle kemik yapıların incelmiş olabileceği ve komplikasyon riskinin artacağı unutulmamalıdır. Endoskopik sinüs cerrahisi diğer yöntemlere oranla daha iyi bir görüş ve dolayısıyla tedavi imkanı sağlar. Ameliyat sonrası takiplerde de endoskop kontrolünün radyolojik incelemelere göre daha değerli olduğu söylenebilir.
Settipane(18) tekrarlayan polipektomi ve atopik durum arasında pozitif ilişki öne sürmüştür. Ancak 249 hastalık prospektif bir çalışmada atopi ile polipektomi sayısı arasında ilişki bulunamamıştır(19). Astımlı hastalarda polipektomi sayısı artmaktadır ve kan eozinofil sayısı ile önceki polipektomi sayısı arasında pozitif ilişki bulunmaktadır.
Nazal polipozis ile birlikte allerjisi olan hastalarda daha sık postoperatif rekürrens görüldüğü bir gerçektir. Bununtemelinde, nedeni allerji olan nazal poliplerin tedavisinde allerjik problemlerin çözülmemesi yatmaktadır. Ayrıca cerrahi sonuçlar yakın olsa da zamanla allerjik zeminin oluşturduğu dezavantajlar ön plana çıkmaktadır(20).
Allerjik fungal sinüzitte %66-100 oranında nazal polipozise rastlanmıştır(1). Tedavide cerrahi, antifungal ilaçlar ve kortikosteroid tedavisi ile desteklenmelidir.
Sınırlı semptomları olan hastaları yılda iki kez kontrol etmek yeterlidir. Ciddi obstrüktif semptomları olan ve cerrahi tedavi yapılmış olsun olmasın özellikle yüksek doz oral kortikosteroid ya da uzun süre topikal kortikosteroid alan hastaları ise daha yakından izlemek gerekir.
Astım
Nazal polipozisin bronşial astım ve aspirin sensitivitesiyle olan ilişkisi bilinmektedir. Genellikle triadın başlangıcı rinore ile giden vazomotor rinit şeklindedir. Bunu takiben şiddetli nazal konjesyon, nazal polipozis, bronşial astım ve sonunda aspirin sensitivitesi gelişir. Aspirin sensitivitesi olan hastalarda nazal polip rekürrens oranı daha fazladır. Hastaya allerjenlerden kaçınarak uygun çevre kontrolü öğretilmelidir. Antijenler için immünoterapi yapılabilir. Polip içine depo kortikosteroidlerin enjeksiyonu ile birlikte nonsedatif antihistaminik kullanılarak semptomatik kontrol sağlanabilir. Semptomatik polip varlığı cerrahiyi gerektirir. Bu hastalarda ameliyat sonrası enaz 6 hafta süreyle topikal nazal steroid spreyler kullanılmalıdır. Cerrahi öncesi göğüs hastalıkları önerileri doğrultusunda hazırlık yapılmalıdır. Gereken hastalarda allerji immünoterapisi de başlanabilir.
Sonuç
Nazal polipozis ve allerji arasındaki ilişki tam olarak açıklanabilmiş değildir. Allerji; rinit ve astmanın çoğunda önemli bir etyolojik nedendir. Ancak nazal polip oluşumunda majör bir neden olarak kabul edilmemeli, muhtemel bir predispozan faktör olarak değerlendirilmelidir.
Polipli hastalar genel popülasyonla kıyaslandığında multipl pozitif allerjik test oranı daha yüksek değildir. Literatürde allerjik hastalardaki polip görülme sıklığı da çok farklı oranlarda rapor edilmiştir. Allerjenlerin nazal polip oluşumunda majör bir etkileri olmasa da mevcut allerjiyi alevlendirerek semptomlara ve iyileşmeye olumsuz katkıları olabilir. Allerjenden kaçınma ve immünoterapinin etkinliği konusunda yeterince tatminkar sonuçlar alınamamıştır. Fakat eşzamanlı allerjik rinit ve astım varsa bu yaklaşımların daha faydalı olacağı düşünülebilir.
KAYNAKLAR
Settipane GA: Nasal polyps; epidemiology, pathology, immunology and treatment. Am J Rhinol, 1: 119-26, 1987.
Mabry RL, King HC: Allergic management of nasal polyps; In :Rhinology and Sinus Disease. A Problem- Oriented Approach, Schafer SD (ed) Mosby; St- Louis, Missouri, 51-54, 1998.
Pawankar R: Nasal Polyposis: A multifactorial disease.World Allergy Forum: Non- Allergic Rhinitis and Polyposis. WAO Educational Programs 2000-2002.
Uslu S, İleri F, Sezer C, Asal K, Köybaşıoğlu A, İnal E: Koanal Polipler: Orijin,
mikroskopi ve yaklaşım. KBB Baş ve Boyun Cerrahisi dergisi 7(2), 79-84, 1999.
Önerci M: Yaygın Nazal Polipozis; In: Endoskopik Sinüs Cerrahisi. Önerci M (ed) 2. Baskı 74-79, 1999.
Kanai N, Denburg J, Jordana M, Dolovich J: Nasal polyp inflamation effect of topical nasal steroids. Am Rev Respir Crit Care Med 150: 1094-1099, 1994.
Keith P, Dolovich J: Allergy and Nasal polyposis; Nasal Polyposis, Mygind N- Lildholdt T(eds) Kopenhag 68-78, 1997.
Karcı B, Burhanoğlu D, Erdem T, Hilmioğlu S, İnci R, Veral A: Paranazal sinüslerin fungal enfeksiyonları. KBB ve Baş Boyun Cerrahisi, 6(2): 60-65, 1998.
una P, Reddigari SR, Kornfeld D, Kaplan AP: IL-8 inhibits histamine release from human basophils induced by histamine releasing factors, connective tissue activating peptide III, and IL-3. J. Immunol 147: 1920-4, 1991.
Alam R, Forsythe M, Lett- Brown M, Grant J: Interleukin 8 and RANTES inhibit basophil histamine release induced with monocyte chemotactic and activating factor and histamine releasing factor. Am J Respir Cell Mol Biol 7: 427-33, 1992.
Drake- Lee AB, Mc Laughlan P: Clinical symptoms, free histamine and IgE in patients with nasal polyposis. Im Arch Appl Immunol 69: 268-71, 1982.
Sorensen H, Mygind N, Pedersen CB, Prytz S. Long –term treatment of nasal polyp with beclametasone dipropionate aerosol. Acta Otolaryngol Stokh. 82:260-2, 1976.
Small P, Barrett D, Frenkiel S, Rodhen L, Cohen C, Black M: Local spesisific Ig E production in nasal polyps associated with negative skin tests and serum RAST. Ann Allergy 55: 736-9, 1985.
Ying S, Durham SR, Jacobson MR, Rak S, Masuyama K, Löwhagen O, Kay AB,
Hamid QA: T lymphocytes and mast cells express messenger RNA for interleukin –4 in the nasal mucosa in allergen- induced rhinitis. Immunology 82: 200-6, 1994.
Pang YT, Eskici O, Wilson JA: Nasal polyposis: role of subclinical delayed food
hypersensivity. Otolaryngol Head Neck Surg, 122(2) 298-301, 2000.
Koç C: Medikal tedavi. In: Nazal polipler, Demirsoy S (ed), Çizgi tıp yayınevi, Ankara 91-100; 2002.
Moloney JR, Oliver RT: HLA antigens, nasal polyps and asthma. Clin. Otolaryngol 5 (3): 183-9, 1980.
Settipane GA: Nasal polyps: In Settipane GA (ed) Rhinitis 2nd edition. Providence, Rhode Island: Ocean Publications, 173,83, 1991.
Wong D, Dolovich J: Blood eosinophilia and nasal polyps. Am J Rhinology :6. 195-8, 1992.
Acar A, Anadolu Y, Saatçi M, Aktürk T, Akıner M, Ceyhan K: Allerjik ve non- allerjik sinonazal polipli hastalarda allerjik parametreler ve fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi sonuçları. KBB ve Baş Boyun Cerrahisi Dergisi 4:49-54, 1996.